O tratamento da síndrome de Sjögren[1]

Clio P Mavragani, Niki M Moutsopoulos, Haralampos M Moutsopoulos*

Introdução
 

A Síndrome de Sjogren é uma doença autoimmune de progressão lenta, vista em 0,5 a 1% da população e que predominantemente afeta mulheres na meia idade,apesar de poder ocorrer em qualquer idade. Ela é caracterizada por infiltração linfocítica das glândulas exócrinas, principalmente as lacrimais e salivares (Figura 1) resultando numa função secretora comprometida. Simultaneamente, características sistêmicas de natureza cutânea, respiratória, renal, hepática, neurológica e vascular geralmente ocorrem. A Síndrome pode estar presente sozinha (SSPrimária) ou no contexto de uma doença do tecido conjuntivo de base (como SS Secundária). As múltiplas facetas da SS tornam difícil o diagnóstico.Como conseqüência, a Síndrome de Sjogren comumente permanece tanto subdiagnosticada como pode ser diagnosticada vários anos depois do aparecimento dos sintomas. O reconhecimento antecipado desta doença é de importância fundamental para prevenir atrasos no diagnóstico, na avaliação diagnóstica adequada possível e otimizar a intervenção terapêutica.^[1]

Para ajudar no diagnóstico preciso da síndrome, a comunidade internacional de pesquisa sobre a SS estabeleceu um critério classificatório (Quadro 1)^[2] , o qual inclui a avaliação de manifestações subjetivas e objetivas de secura, produção de auto anticorpos contra os complexos ribonúcleoproteicos Ro/SSA e La/SSB, e achados histopatológicos característicos nas glândulas salivares menores [MSG(Inglês)=GSM:glândulas salivares menores (Português)]. Os anticorpos contra  Ro/SSA e La/SSB ocorrem em aproximadamente 60% dos pacientes com SS e estão associados com o aparecimento precoce da doença,sua mais longa duração,aumento da parótida,uma freqüência mais alta de manifestações extraglandulares  e um infiltrado linfocítico mais intenso das GSM^[3] .Apesar da biópsia das GSM ser tradicionalmente considerada o “padrão dourado” das medidas diagnósticas, os critérios revisados permitem o diagnóstico sem ela,porque os infiltrados linfocíticos podem estar ausentes ou mesmo reduzidos por toxinas ambientais como o tabaco,nas biópsias das GSM em pacientes com SS^[4] Por fim, os critérios revisados também contribuem para se fazer uma clara distinção entre SS primária e secundária,bem como critérios de exclusão bem definidos^[2] .

O prognóstico e o plano de tratamento adequado são aspectos importantes, por conta da complexidade e natureza variável da doença.Há poucos anos atrás, os clínicos  distinguiam entre dois tipos de SS: numa doença localizada que afeta a qualidade de vida  e uma síndrome sistêmica, a qual era associada com morbidade e mortalidade aumentadas,devido ao alto risco de transformação maligna. A SS Sistêmica é definida pela presença de púrpura palpável, crioglobulonemia monoclonal mista  e baixos níveis do complemento C4 na sua apresentação^[5] . O tratamento para ambos os tipos de SS é empírico. Ainda mais, um plano de controles mais freqüentes e completos é necessário para os pacientes que têm risco aumentado de severidade da doença.Nesta revisão, nós discutimos os tratamentos atualmente disponíveis para as manifestações glandulares e extraglandulares da doença e descrevemos o potencial de futuras terapias.

Tratamento das manifestações glandulares

O componente ocular da Síndrome de Sjogren

A infiltração linfocítica das glândulas lacrimais podem resultar em um fluxo diminuído e alteração na sua composição,o quê,subsequentemente,leva à dano no epitélio da córnea e da conjuntiva,uma condição conhecida como ceratoconjuntivite seca(KCS(Inglês),CCS(Português) ^[6] .O diagnóstico é conseguido tanto por medir a produção de lágrimas e a estabilidade do filme lacrimal(pelo uso do Teste de Schirmer e pelo tempo de quebra da lágrima,respectivamente) e por colorir a córnea com o pigmento Rosa-Bengala--um teste mais específico para diagnosticar a CCS que o Teste de Schirmer^[7]—para avaliar o dano ao epitélio(Figura 2). Como resultado da CCS, os pacientes com SS podem experimentar nos olhos a sensação de corpo estranho,aspereza, irritação,fotosensibilidade e secreções espessas,semelhantes a um cordão,no canto interno,todas levando a um desconforto aumentado e perda visual possível,com considerável incapacidade funcional.Ainda mais,as complicações oculares incluem ulceração e escara na córnea,ceratite bacteriana e infecções nas pálpebras,que exigem cuidado e tratamento oftalmológico constante^[6] .De forma adicional, blefarite ou inflamação das glândulas meibomianas,que produzem a camada lipídea das lágrimas,é freqüentemente encontrada e pode ser tratada com compressas aquecidas,limpeza das pálpebras e um antibiótico local de largo espectro,se necessário^{[1] .}
 

Tratamento tópico do olho seco

O tratamento do olho seco se foca primeiramente no alívio dos sintomas e pode incluir terapia de  substituição, estimulantes locais da secreção de lágrimas e agentes antinflamatórios, que se somam a medidas cirúrgicas de suporte (Tabela 1). Medidas gerais podem também serem tomadas e incluem evitar medicamentos que exacerbam a secura do olho (por exemplo:anticolinérgicos, antihistamínicos e diuréticos) e irritantes como a fumaça de cigarros e poeira. Os médicos também recomendam manter um ambiente úmido, usar sobre-óculos protetores e fazendo paradas regulares quando se está lendo.^[6]

Como terapia substitutiva, as lágrimas artificiais, como o hialuronato de sódio, podem propiciar alívio de sintomas subjetivos e objetivos ^[6]. Muitas preparações que não necessitam de receita médica estão disponíveis, diferindo no seu conteúdo de preservantes e grau de viscosidade. Na presença destes, a aplicação de lágrimas artificiais por mais de 4 vezes por dia pode ser tóxica à superfície ocular. O uso freqüente pode também levar à remoção da camada mucosa, exacerbando a secura dos olhos.Pomadas lubrificantes e enxertos de metilcelulose podem durar mais que as lágrimas artificiais, mas devem ser restritos ao uso noturno, já que têm o potencial de  embaçar a visão^{[1] .} Gotas de soro autólogo levam a uma melhora na secura ocular em diversos estudos pequenos, mas como seu preparo exige grande trabalho e  sendo custoso,sua aplicação é restrita a casos selecionados ^[6] Para estimulação local, uma emulsão de ciclosporina A,nas concentrações de 0,05 a 0,40 % tem se mostrado benéfica,como medida de resultados subjetivos e objetivos para o olho seco ^[6] . Apesar de bastante disponíveis no Japão e Estados Unidos, estas preparações não são permitidas na Europa. O diquafosol tetrasódico é um análogo do nucleotídeo da uridina que promove secreção líquida e de mucina e restaura a integridade normal da superfície ocular agindo como um antagonista do receptor purinérgico P2Y (presente na superfície ocular e na conjuntiva). Apesar de estudos iniciais terem mostrado que o diquafosol 2% possui eficácia significante na melhora de parâmetros objetivos da secura ocular ^{[6, 8]}, este produto não está atualmente aprovado para o tratamento do olho seco.

O uso de agentes antinflamatórios locais, como os corticoesteróides e os antinflamatórios não esteroidais, parece ser de limitado valor no tratamento da secura ocular em pacientes com a SS ^[6] .Finalmente,procedimentos cirúrgicos,que incluem os plugs puncionados e bombas lacrimais implantadas são usadas com sucesso como tratamentos complementares (Tabela 1). Os plugs puncionados são feitos tanto em silicone como em colágeno absorvível e têm mostrado melhora significativa em parâmetros objetivos e subjetivos de olhos secos. O grande retrocesso é a alta taxa de perda dos plugs^[6] .

O componente bucal da Síndrome de Sjogren

O envolvimento das glândulas salivares maiores e menores e, em certos casos,o envolvimento seletivo das glândulas salivares maiores^[9] na SS,leva a uma secreção salivar diminuída, com múltiplas conseqüências para a saúde bucal e a qualidade de vida.As manifestações bucais observadas em pacientes com SS resultam na perda da capacidade de lubrificação, tamponamento e antimicrobiana da saliva, levando a uma incidência aumentada de infecções bucais  e friabilidade da mucosa^[10] .O mais comum é a aumentada e geralmente rampante incidência de cáries dentárias, incluindo a apresentação incomum de cáries de raiz e incisais^[11] .Infecções fúngicas (principalmente a candidíase) são também comuns, e podem se manifestar como lesões pseudomembranosas ou eritematosas na mucosa, glossite rombóide mediana e fissuras na língua,estomatites por uso de próteses ou queilite angular ^[12]. Ao contrário das infecções orais acima citadas que são agravadas em pacientes com SS,a prevalência da infecção periodontal não está aumentada ^[13] . A  xerostomia induzida pela SS também influencia a saúde e a integridade da mucosa bucal. Sinais incluem  contagens mucosais baixas, lábios secos e fendidos e depapilação da língua. Finalmente, outra manifestação bucal razoavelmente comum é o aumento da glândula parótida ou outra glândula salivar maior, o qual é assintomático e auto limitante. O aumento permanente deve ser cuidadosamente controlado, para excluir uma superinfecção bacteriana e, ainda mais importante, o desenvolvimento de linfomas (Figura 3).
 

Tratamento local dos problemas bucais

O cuidado dental rotineiro e preventivo e o uso de flúor é  essencial para os pacientes com SS. Na progressão da hiposalivação, gel de flúor,pastas  mais fortes - prescritas e/ou bochechos  bucais contendo flúor de 0,4 a 1,25 % deveriam ser usados (Tabela 1).Os agentes disponíveis no mercado são geralmente acidulados e podem causar irritação da mucosa bucal, resultando em pouca aderência ao tratamento.Em casos extremos de hiposalivação, uma destruição do esmalte dentário poderia ocorrer, teoricamente, por conta de uma remineralização insuficiente,mesmo com o uso de flúor,resultado de uma falta de saliva^[14] .Para o tratamento de candidíase oral, o uso de antifúngicos tópicos pode ser continuado com antifúngicos sistêmicos,para episódios persistentes ou recorrentes.Uma medicação típica é o creme de nistatina ou uma pastilha -ou suspensão bucal- de nistatina, 3 a 4 vezes por dia por uma semana, seguida por tratamento sistêmico por uma azolina ^15]. Para prevenção de candidíase, o uso de próteses durante a noite deve ser desencorajado e as próteses limpas com clorexidina a 2%.Um biópsia deveria ser realizada em indivíduos com variação hiperplásica da infecção por Candida, por conta do risco de transformação maligna.

O tratamento tradicional da xerostomia tem sido focado em medidas paliativas substitutos salivares,os quais podem melhorar a lubrificação e hidratação dos tecidos orais,apesar de serem de duração efêmera (Tabela 1). Agentes lubrificantes na forma de géis, bochechos, losangos e pastas de dentes têm sido usados, com vários resultados. Um conforto provisório pode também ser conseguido com  goles de água e outros líquidos sem açúcar. Para estimulação mecânica, o uso de gomas de mascar (preferivelmente aquelas que não se aderem facilmente) podem ser usadas para aumentar o fluxo salivar, mas seu efeito é transitório. Finalmente, resultados encorajadores têm sido citados com acupuntura e outros remédios homeopáticos para a estimulação do fluxo salivar^{[16, 17]} .

Estimulação sistêmica da função glandular ocular e salivar

Agentes sistêmicos têm sido usados para estimular a função glandular, com particular sucesso naqueles pacientes com função salivar remanescente. Os mais usados para este propósito são os agonistas colinérgicos pilocarpina e cevimelina. A pilocarpina, em uma dose diária de 20 mg ( em 4 vezes de 5 mg por dia) têm mostrado que alivia sintomas de secura e aumenta a produção salivar. A cevimelina, um agente colinérgico com alta afinidade pelos receptores muscarínicos M3, encontrados tanto nos tecidos lacrimais como salivares, pode ser indicado 3 vezes por dia (30-60 mg) e pode aumentar parâmetros objetivos e subjetivos ^{[10, 18, 19, 20, 21, 22]}. Deve-se citar,entretanto, que apesar da Cevimelina estar disponível no Japão e EUA, a droga ainda não está licenciada na Europa. Para ambos os agentes, os efeitos colaterais mais comumente citados incluem sudorese excessiva, maior freqüência urinária e enchimento da bexiga e dor de cabeça^[10]  Finalmente, porque os pacientes com SS mostram ser deficientes de androgênio, a dehidroepiandroesterona foi tentada em um estudo piloto recente, sem demonstrar eficácia^[23]. Agentes de imunomodulação e imunosupressão foram também usados, com taxas de sucesso variáveis (Tabela 2), e a eletroestimulação também tem sido mostrada como sendo benéfica para pacientes com SS ^[24] .

Outras manifestações glandulares

O envolvimento de outras glândulas exócrinas, como aquelas do trato aéreo superior, trato intestinal e pele, ocorre menos freqüentemente na SS. A secura na mucosa do trato áereo superior pode causar secreções duras e secas no nariz, epistaxe, rouquidão e hiper-resposta dos brônquios. Um umidificador do ar para casa ou o tratamento com bromexina, ou ambos, pode ser eficiente. A imunização com uma vacina de polisacárides pneumocóccicos, para previnir a infecção pneumocóccica e um tratamento antibiótico para sinusite também deveriam ser considerados. Entre as manifestações gastrointestinais da SS, a gastrite crônica atrófica e uma deficiência associada de vitamina B12 são relativamente comuns^[24]. Dada à prevalência aumentada da doença celíaca em pacientes com SS primária e a conhecida associação da SS com malignidades intestinais, o rastreio pela  IgA antiendomisial ou anticorpos IgG da antigliadina em pacientes com deficiência de IgA é recomendável. ^[25]

Tratamento das manifestações extraglandulares

O tratamento das manifestações sistêmicas da SS (Figura 4) não é baseado em evidências, por conta da falta de estudos extensos,bem controlados e aleatórios mas, ao contrário, é bastante empírico e dependente do caso clínico em questão (Tabela 3).
 

Fadiga: A fadiga de etiologia indeterminada afeta aproximadamente 50% dos pacientes com SS e se manifesta como um aumento na necessidade das horas de descanso. Nestes pacientes,concomitantes hipotireodismo, fibromialgia, linfoma e uma depressão de base deveriam ser considerados.Nos casos de fibromialgia,os antidepressivos tricíclicos deveriam ser cuidadosamente usados porque podem exacerbar as manifestações de secura e o exercício regular e a terapia miofascial poderiam ser benéficas[1]. Em um pequeno grupo de pacientes com fadiga severa,o etanercept parece ser benéfico[26].

Músculoesqueletais: Manifestações músculoesqueletais, na forma de artralgias, mialgias, condições  semelhantes à fibromialgia e uma poliartropatia intermitente não erosiva  que afeta principalmente as articulações menores, são comuns em pacientes com a SS ; uma combinação de drogas anti inflamatórias não esteroidais  e hidroxicloroquinona (200 mg, uma vez por dia) [1, 27]  é o suporte principal do tratamento.

O Fenômeno de Raynaud: Afeta um terço  dos pacientes com SS primária e geralmente antecede por muitos anos as manifestações de secura e está associada com uma prevalência aumentada de manifestações extraglandulares [28]. Evitar-se estresse físico e emocional em conjunto com o uso de bloqueadores  do canal de cálcio ou inibidores da enzima conversora de angiotensina,parecem ser  medidas eficientes [28, 29]

Manifestações Gastrointestinais: Os pacientes com SS não apenas demonstram vários graus de perda de mobilidade esofágica,na maioria  deles se manifestando como refluxo gastroesofágico[30] ,mas eles também parecem propensos a desenvolverem o refluxo laringofaríngeo,uma doença recém-reconhecida ,causada por refluxo de conteúdos gástricos no trato aerodigestivo superior que produz  sintomas locais e mudanças na laringe. Ao contrário do refluxo gastroesofágico clássico,esofagite,azia ou queixas de regurgitação são sintomas raros,tornando o diagnóstico esquivo.As opções de tratamento incluem a supressão no acido gástrico e modificações no estilo de vida [31].

O Envolvimento Nos Parênquimas: A doença renal em pacientes com SS pode se manifestar tanto como uma doença predominantemente tubular  ou como uma glomerular no contexto de uma vasculite sistêmica.Uma acidose  hiperclorêmica e hipocalêmica,a mais séria manifestação de disfunção tubular,pode ser tratada com potássio oral e bicarbonato de cálcio[24]. A glomérulonefrite,a qual é mais comumente associada com crioglobulenemia e hipocomplementomia[32]  é principalmente tratada com prednisilona e/ou ciclofosfamida intravenosa vibrátil ,nos casos de doença refratária ao tratamento.Cuidados são exigidos,entretanto,porque o uso de agentes citotóxicos está associado com um aumento de 100 dobras na incidência de linfomas em pacientes com SS[33] .

O fígado pode também ser afetado em pequena porcentagem(5%) dos pacientes com SS primária nos quais se observa enzimas  hepáticas elevadas,anticorpos antimitocondriais e lesões histopatológicas do estágio I da cirrose biliar primária[24]. Neste pacientes, o ácido ursodeoxicólico pode ser de algum benefício.A hepatite autoimune [34] pode também ocorrer, exigindo tratamento  com prednisolona  e azatioprina [24, 34] .

No envolvimento do pulmão, doenças bronquiais ou bronquiolares são a apresentação predominante da SS [35] . Na maioria dos pacientes ,o uso de agonistas β e corticoesteróides demonstaram pequeno benefício.Em casos mais raros de doença intersticial pulmonar, a administração de prednisolona, com ou sem um agente imunosupressor(azatioprina) pode ser uma opção viável[1] .

Envolvimento Neurológico: O envolvimento neurológico periférico é considerado ser bem comum em pacientes com SS,mas a presença de envolvimento no sistema nervoso central é assunto de debate,com descrições que variam desde “ indetectável” até “ muito comum” e uma variedade de manifestações clínicas relatadas ,incluindo doença semelhante à esclerose múltipa, derrame, mielite transversa ou manifestações psiquiátricas. A terapia para envolvimento do sistema nervoso central é principalmente empírica  e “rizível” , incluindo corticoesteróides vibráveis  intravenosos ou orais ou ciclofosfamida. Outras drogas imunosupressoras têm sido testadas com taxas de sucesso variáveis[36] .

A doença no sistema nervoso periférico é comumente manifesta por neuropatia sensorial periférica,mononeurite múltipla ou pura neuropatia sensorial. O tratamento é principalmente empírico,incluindo  plasmaferases( cuja eficácia pode ser a remoção dos anticorpos patogênicos circulantes) e o uso concomitante  de agentes imunosupressores . A gamaglobulina intravenosa, o rituximab anticorpo monoclonal anti-CD20 [37, 38, 39] e o micofenolato de mofetil podem ser benéficos tanto sozinhos ou como tratamentos coadjuvantes.

Problemas Obstétricos e ginecológicos: Uma dispareunia secundária que dificulta a lubrificação é observada em 40% das mulheres pré-menopausa com SS primária comparadas aos 3% de controle sadias. Lubrificantes vaginais ou enxertos vaginais podem ser úteis, mas cremes de cortisona devem ser evitados.Em mulheres pós-menopausa, preparações com estrogenio são recomendadas [24].

Vasculites: As vasculites na SS podem ocorrer tanto em uma forma cutânea localizada,se manifestando principalmente como uma púrpura palpável (vasculite leucocitoclástica)  ou  numa vasculite necrosante sistêmica, que envolve artérias de pequeno e médio calibre de vários órgãos relacionados à presença de crioglobulenemia (Figura 4).A prednisolona, plasmaferase e recentemente o rituximab são os suportes principais do tratamento [24, 39, 40] .

Linfomas: O tratamento de linfomas em pacientes com SS seguem os mesmos princípios da terapia para linfomas na população em geral, e é ditada por seu tipo histológico,localização e extensão. A maioria dos linfomas associados a SS são de origem nas células B, de grau baixo ou intermediário, e originados no tecido linfóide-mucoso associado; entretanto, linfomas histológicamente agressivos, como os linfomas de células B difusos e extensos, são ocasionalmente encontrados. Uma política de “esperar e ver” é comumente implementada em linfomas de baixo grau encontrados em glândulas exócrinas, apesar das terapias anti células B parecerem benéficas para linfomas sistêmicos[41]; regimes citotóxicos, tanto sozinhos como em combinação com terapias anti células B (em casos agressivos) parecem promissoras[1, 39, 42] .

Um análogo da deoxiadenosina, o  2-cloro-2’-deoxiadenosina, foi também dado a 4 pacientes com  linfoma associado a SS [43] . A experiência com análogos de nucleosídeos é limitada, entretanto,  e seu uso deveria ser reservado para pacientes com doença severa refratária ao tratamento.

Futuras terapias e conclusões
 

Em uma era de agentes biológicos,objetivar moléculas “vilãs” pode ser um enfoque promissor no tratamento da SS.Estudos recentes em modelos animais da SS mostraram que a administração de anticorpo monoclonal anti CD4 preveniu e reverteu a patologia autoimune vista em glândulas lacrimais e salivares,respectivamente^[44]. O agente dimetilador do DNA- 5-aza-2'-deoxicitidina  também mostrou ser efetivo,por conta de sua habilidade de induzir a expressão do gene da aquaporina 5(AQP5), levando ao subseqüente aumento de secreção de fluídos em células dos ductos^[45] .Tentativas de induzir tolerância bucal com alimentos contendo peptídeos Ro/SSA em ratos com SS (no camundongo BALB/c) e o uso de um sistema de transferência de genes de um peptídeo intestinal vasoativo de ratas diabéticas não obesas com SS também gerou dados interessantes^{[46, 47].}

Apesar do progresso recente neste campo, a menos que a etiologia da desordem esteja completamente delineada, o tratamento da SS irá se manter na maioria das situações empírico e baseado nos sintomas. Regimes imunosupressores atuais são incapazes de modificar o curso da doença. No meio tempo, dados epidemiológicos rigorosos e de ciência básica são  ansiosamente esperados, para mudar o tratamento da Síndrome de Sjögren de empírico  para um enfoque mais científico e etiológico.
 

Figura 1 Exemplo de um slide histológico preparado a partir da biópsia de uma
glândula salivar labial que revelou infiltrado linfocítico em 2 focos separados.^.

Figura 2 -Avaliação da córnea e conjuntiva por uma lâmpada de fenda após  pigmentação por fluoresceína. A)Em um indivíduo normal. (B) Em um paciente com SS primária.São vistas múltiplas úlceras pequenas(setas) que retêm pigmentos,as quais são características da ceratoconjuntivite seca.

Figura 3 - Manifestações histopatológicas e glandulares da Síndrome de Sjogren. (A) Língua com papilas atróficas,seca  e com um epitélio profundamente fissurado que substitui o epitélio glandular funcional; a queilite bilateral é evidente.Uma possível causa destas manifestações pode ser a xerostomia,tanto sozinha como em combinação com uma infecção fúngica. (B) Dentes perdidos e múltiplas cáries.(C) Aumento persistente das glândulas parótidas

Figura 4 -Características extraglandulares da Síndrome de Sjögren. (A) Púrpura  palpável em extremidades inferiores. (B)Múltiplas úlceras cutâneas necróticas nas extremidades inferiores em paciente com SS Primária  e crioglobulonemia. (C)Lesões urticarianas anulares no tronco.

Tabela 1. Tratamento das Manifestações Glandulares da Síndrome de Sjogren Primária

Tabela 2. Efeitos das medicações de imunomodulação ou imunosupressão no tratamento das características de soro na Síndrome de Sjogren primária [41,48-50]

Tabela 3. Terapia para características extraglandulares da Síndrome de Sjögren

QUADRO  1. Critérios internacionais revisados para o diagnóstico da Síndrome de Sjögren[2].

Critérios diagnósticos

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