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Entrevista
Bernardo Beiguelman
Por Rodrigo Cunha
Professor
titular visitante
do curso de pós-graduação de Biologia da Relação Patógeno-Hospedeiro
(USP) e professor emérito
da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Bernardo Beiguelman
ajudou a implementar nesta última, em 1963, o Departamento de
Genética Médica na Faculdade de Medicina, o qual chefiou até 1982.
Autor de diversos livros e homenageado em 2004 com a Comenda da
Ordem Nacional do Mérito Científico, Beiguelman fala nesta
entrevista sobre os estudos com gêmeos e suas contribuições para a
genética, além de traçar um histórico da evolução das pesquisas em
genética no Brasil, mencionar as resistências iniciais que elas
enfrentaram entre os médicos e avaliar – sob a ótica de pesquisador
da área – os temores que a ficção já apresentou em relação a
possíveis desdobramentos que o avanço do conhecimento genético
poderiam trazer para a humanidade.
ComCiência - De que
modo as pesquisas que empregam o estudo de gêmeos avaliam o efeito
do ambiente e da constituição genética individual na manifestação de
características físicas e mentais?
Bernardo Beiguelman -
O emprego de
gêmeos para avaliar a contribuição relativa da constituição genética
(genótipo) e do ambiente na determinação de características
humanas teve início em 1876, com Francis Galton (1822-1911). Esse
tipo de estudo, portanto, teve início antes da redescoberta dos
trabalhos de Gregor Johann Mendel (1900), o que eqüivale a dizer que
começou antes do advento da Genética como ciência. O princípio
lógico estabelecido por Galton para esse tipo de pesquisa, e que é
seguido até hoje, é o de que os fatores do ambiente que afetam as
diferenças intrapar dos gêmeos monozigóticos, oriundos de um único
zigoto, seriam praticamente iguais aos que afetam as diferenças
intrapar dos gêmeos dizigóticos, oriundos de dois zigotos, como
acontece com os pares de irmãos nascidos sucessivamente. Em
conseqüência disso, pode-se dizer, resumidamente e de modo
simplificado, que, se uma doença ou outra característica qualitativa
mostrar concordância significativamente maior em pares de gêmeos
monozigóticos (irmãos geneticamente idênticos) do que em dizigóticos
(irmãos comuns da mesma idade, que têm, em média, metade dos genes
em comum), isso indicará que essa doença ou a característica
qualitativa em estudo depende de um componente genético importante.
Assim, por exemplo, ao observar que, entre pacientes com tuberculose
pulmonar que possuem um irmão gêmeo, a proporção de concordância
dessa doença em pares monozigóticos é significativamente mais alta
do que nos dizigóticos, isso permite concluir que, apesar de essa
infecção depender do ambiente que facilita ou dificulta a
possibilidade de contágio pelo Mycobacterium tuberculosis,
ela depende muito de um componente genético do hospedeiro, o qual
confere suscetibilidade ou resistência a essa infecção. No caso de
doenças endógenas, a proporção de concordância dos monozigóticos
será tanto mais próxima de 100% quanto mais importante for o
componente genético para a sua manifestação. De maneira igualmente
simplificada e resumida também podemos dizer que, se uma
característica quantitativa, isto é, mensurável, depender de um
componente genético importante, a média das diferenças intrapar
entre os gêmeos monozigóticos será significativamente menor do que
entre os pares dizigóticos. (Na realidade, o que se mede, nesses
casos, é o coeficiente de correlação intraclasse, mas a média das
diferenças intrapar já é um bom indicador). Assim, por exemplo, a
observação de que a primeira menstruação em gêmeas monozigóticas
ocorre com uma diferença média de cerca de três meses, enquanto
entre as gêmeas dizigóticas esse tempo médio é de 12 meses, permitiu
concluir que existe um componente genético importante na
determinação da idade em que as jovens menstruam pela primeira vez.
Do mesmo modo, ao observarmos que a média das diferenças intrapar de
estatura dos pares monozigóticos é significativamente menor do que a
dos pares dizigóticos dizemos que a estatura depende de um
componente genético importante. Uma outra maneira de empregar os
gêmeos para estudo, e que é de difícil execução devido à escassez de
casos, é a de investigar o efeito do ambiente sobre indivíduos com o
mesmo genótipo, isto é, gêmeos monozigóticos, que, por algum motivo,
foram criados em lares diferentes. O primeiro estudo de maior
envergadura empregando gêmeos criados separadamente foi o de Newman,
Freeman e Holzinger, publicado no livro Twins: a study of
heredity and environment, Univ. Chicago Press, 1937. (Esse livro
consta do acervo da Biblioteca do Instituto de Biociências da USP).
Nele ficou claro que o desenvolvimento da inteligência medida pelo
QI era mais afetado por fatores do ambiente do que o desenvolvimento
físico avaliado por medidas de estatura e medidas do crânio.
ComCiência - A
genética pode prever, ajudar a evitar ou contribuir para o
tratamento mais eficaz de características patológicas, mesmo aquelas
que dependem da influência importante do ambiente para a sua
manifestação?
Beiguelman -
Até
a década de 60, as previsões a respeito da manifestação de doenças
genéticas nos seres em gestação somente podiam ser feitas em termos
probabilísticos. A partir dessa década, porém, o advento de técnicas
para estudo das células fetais coletadas no fluido amniótico no
primeiro trimestre de gestação (Steele e Breg Jr., Lancet I:
383-385, 1966) tornou possível o diagnóstico pré-natal de certeza de
anomalias genéticas. Inicialmente, esse diagnóstico se restringiu às
anomalias cromossômicas (alterações microscópicas do genótipo) e a
vários erros inatos do metabolismo, mas o desenvolvimento de
técnicas de estudo direto do DNA humano e o acompanhamento da
evolução do concepto no ninho fetal, por intermédio da
ultra-sonografia, deram o impulso extraordinário, que faltava, para
o diagnóstico pré-natal das alterações submicroscópicas do genótipo
que resultam em doenças hereditárias. Vinte anos depois do trabalho
de Steele e Breg Jr., esses diagnósticos tornaram-se ainda mais
precoces, ao ficar demonstrado que era possível o estudo das
cromossomopatias e
das heredopatias em células das vilosidades coriônicas.
Esse desenvolvimento técnico melhorou
sobremaneira as possibilidades do
aconselhamento
genético de indivíduos ou de famílias
que estão, ou supõem estar, sob risco de ocorrência ou recorrência
de defeitos genéticos. As famílias que recebem esse aconselhamento
freqüentemente procuram evitar o nascimento de crianças com essas
alterações, mas é bom deixar claro que o aconselhamento genético não
tem por objetivo a prevenção de enfermidades genéticas, nem leva em
conta se as decisões dos consulentes resultarão em efeitos eugênicos
ou disgênicos que poderá prejudicar o patrimônio genético das
gerações futuras. Ao contrário da eugenia, que se preocupa,
primordialmente, com a defesa dos interesses da sociedade e
estimula, por isso, às vezes por intermédio de métodos coercitivos,
a prevenção de doenças genéticas, o aconselhamento genético,
obedecendo aos princípios bioéticos da autonomia, justiça e
privacidade, não é diretivo. Ele pretende apenas que as famílias e
indivíduos, depois de ajudados a resolver problemas de natureza
genética e esclarecidas suas dúvidas, tenham menos sofrimento e
preocupações, e tomem decisões racionais em relação à procriação.
O conhecimento cada vez
maior da participação genética na determinação de um número
crescente de enfermidades tem permitido reconhecer que muitas delas,
supostamente consideradas entidades clínicas homogêneas, decorrem,
na realidade, de entidades genéticas distintas, que precisam, por
isso, ser tratadas diferentemente. Apesar de todos esses progressos,
a promessa feita por muitos geneticistas, de que o mapeamento
genético da espécie humana seria seguido pela correção dos defeitos
genéticos por terapia gênica não pôde ser cumprida. A terapia
gênica, no momento, ainda é uma utopia.
ComCiência - É possível dizer, com
base em estudos científicos, se as características psicológicas dos
pais são herdadas pelos filhos ou se herdamos apenas programações
para o desenvolvimento dessas características?
Beiguelman - O efeito
primário dos genes é a síntese de cadeias polipeptídicas que
constituem tanto as proteínas estruturais quanto as enzimas. Se uma
característica hereditária que está sendo estudada é o próprio
efeito primário de um gene ou está muito próxima dele, como acontece
em numerosas alterações metabólicas ou em características sangüíneas
normais, fica fácil reconhecer o efeito genético, além do que, muito
provavelmente, os fatores do ambiente terão pouco efeito sobre a
característica hereditária. É essa proximidade com o efeito primário
dos genes que faz com que os grupos sangüíneos, geralmente, não
reajam às variações do ambiente, mantendo a sua natureza para
sempre. É, também, por causa dessa simplicidade que fica mais fácil
seguir a transmissão hereditária dessas características dos
genitores para a sua prole.
Ao contrário, as características
psicológicas, regra geral, não dependem de um único gene, mas de
vários genes, que interagem e sofrem muito o efeito do ambiente.
Diz-se, por isso, que tais casos são características multifatoriais,
pois, além de serem poligênicos, dependem muito dos fatores do
ambiente. A transmissão hereditária de caracteres multifatoriais,
dada a sua complexidade, não pode ser seguida nas famílias como se
faz com as características genéticas simples. Isso não significa,
entretanto, que não possamos, com o emprego de métodos estatísticos
de análise de regressão e de segregação, estudar famílias e avaliar
a importância relativa do componente genético e dos fatores do
ambiente na manifestação dessas características (herdabilidade).
ComCiência - Qual o papel
desempenhado pelo Brasil no avanço das pesquisas mundiais em
genética humana e médica? Quando essas pesquisas começaram por aqui
e quando passaram a ter destaque internacional?
Beilguelman - Até a
década de 50, o ensino e a pesquisa da genética estavam restritos,
no Brasil, primordialmente às escolas de Agronomia, alguns centros
de pesquisa como o Instituto Agronômico de Campinas e aos
departamentos de biologia das antigas Faculdades de Filosofia,
Ciências e Letras. Nessas instituições, eram praticamente
inexistentes o ensino e a pesquisa em genética humana. Na segunda
metade dessa década, porém, os geneticistas brasileiros, a exemplo
de seus colegas do exterior, perceberam que a experiência acumulada
por aqueles que utilizavam a mosca drosófila como modelo de estudo
de polimorfismos genéticos, mecanismos seletivos, efeito do
endocruzamento (consangüinidade) ou em investigação da ligação de
locos gênicos podia ser transferida, sem grandes dificuldades, para
o estudo desses mesmos problemas na espécie humana. Essa
possibilidade teve o efeito de atrair para a genética humana não
apenas estudantes com formação em genética de drosófilas, mas até
“drosofilistas” consagrados, o que propiciou a realização de estudos
para avaliar a composição genética de populações brasileiras,
efeitos seletivos, taxas de mutação, consangüinidade, carga genética
revelada pela consangüinidade, epidemiologia de defeitos congênitos,
entre outros. Trabalhando nesses temas, as publicações dos
geneticistas brasileiros granjearam imediata acolhida internacional
e o respeito de seus pares no exterior, atingindo seu apogeu entre
as décadas de 60 e 80. Nesse período, de acordo com um critério
combinado de qualidade e quantidade de produção científica, a
classificação da genética humana brasileira situou-se entre os cinco
países que vinham logo após os Estados Unidos e Inglaterra.
Essa temática,
entretanto, não sensibilizou o meio médico, nem mesmo quando as
pesquisas se referiam a doenças hereditárias, porque os médicos
demonstravam dificuldade em aceitar uma ciência biológica que, nessa
época, se baseava muito na aplicação da análise estatística para
poder interpretar a realidade com alto grau de exatidão. Aos olhos
dos clínicos, preocupados com a problemática individual, os
geneticistas abusavam de abstrações e de rotulações aparentemente
simplificadoras, que desrespeitavam as variações do quadro clínico
dos pacientes. A falta da aceitação no meio médico brasileiro
perdurou mesmo quando ficou claro que se tivéssemos a indicação de
herança monogênica de uma doença e o conhecimento de sua
fisiopatologia, poderíamos chegar à descoberta do defeito primário
responsável pela manifestação do estado mórbido em estudo e, quando
isso acontecia, chegava-se, também, à definição do sinal
característico de alguma doença.
ComCiência – Mas a
genética acabou sendo aceita no meio médico. Quando isso ocorreu?
Beiguelman -
A
franca aceitação só veio a ocorrer a partir da década de 60, quando
a citogenética humana começou a ser implantada, mesmo em
laboratórios com recursos mínimos, o que permitiu que se
desenvolvesse de modo extraordinário no Brasil, já no início dos
anos 60, competindo com os países do hemisfério norte. Ao
possibilitar o esclarecimento da etiologia de numerosas doenças
esporádicas e mesmo de doenças familiais sem mecanismo de
transmissão mendeliano, por intermédio da investigação de aberrações
cromossômicas numéricas ou estruturais, a citogenética humana
provocou impacto inusitado na medicina. O mais curioso é que os
geneticistas, além de introduzir a pesquisa do cariótipo (conjunto
cromossômico característico de um indivíduo),
no
armamentarium
dos
médicos, contribuíram com os estudos de correlação entre os
cariótipos anormais e os fenótipos deles resultantes, para criar uma
semiologia específica das doenças resultantes de alterações
cromossômicas.
O fato de as aberrações
cromossômicas numéricas e estruturais serem visíveis ao microscópio,
o que corporaliza as alterações do material genético, deve também
ter colaborado para a aceitação imediata da citogenética humana no
meio médico. A possibilidade de analisar os cromossomos humanos
vinha, pois, ao encontro da tendência psicológica da maioria das
pessoas, que resiste em lidar com noções abstratas, como as que
dominaram a genética durante muito tempo. Numa época em que
estávamos muito longe da tecnologia de análise do DNA, que permite
investigar a estrutura e função dos genes humanos e de diagnosticar
as doenças hereditárias pelo exame do próprio gene, causaram grande
impressão as alterações genéticas que podiam ser observadas e
fotografadas ao microscópio. Outro acontecimento de grande impacto
na década de 60 foi, é claro, o desenvolvimento de técnicas para
avaliar a constituição cromossômica e bioquímica das células fetais
obtidas no líquido amniótico no primeiro trimestre de gestação. Mas
a aceitação completa da genética nesse meio somente se tornou ampla
quando a importância do aconselhamento genético mostrou-se
inquestionável em numerosas especialidades, e depois que tomaram
vulto, entre nós, as pesquisas em farmacogenética, imunogenética
(que deixou de se restringir à imuno-hematologia), epidemiologia
genética, mutagênese e teratogênese, oncogenética, genética do
desenvolvimento, genética do comportamento, genética das doenças
degenerativas e o estudo de gêmeos. Em todas essas especialidades, o
Brasil tem se destacado pela alta qualidade e pelo número dos
trabalhos que seus pesquisadores publicam nas mais importantes
revistas internacionais.
ComCiência
- À medida que aumenta o conhecimento acerca da composição genética
do homem, seria justificável o temor de que algum dia esse
conhecimento poderia ser usado para criar clones humanos divididos
em castas, cada uma delas destinada a finalidades específicas, como
sugerem obras de ficção como o clássico Admirável mundo novo,
de Aldous Huxley, ou Gattaca de Andrew Niccol?
Beiguelman
- Há algum tempo, em um
artigo para a ComCiência, tive
oportunidade de assinalar que a palavra clone foi criada em Biologia
para designar indivíduos originados por reprodução assexuada. No
caso dos seres humanos e de outros vertebrados, os verdadeiros
clones são, portanto, os gêmeos monozigóticos, porque, em vez de o
zigoto originar um único indivíduo, ele se subdivide nos primeiros
estágios de seu desenvolvimento (até o 14o dia), dando
origem, por reprodução assexuada, a dois indivíduos.
Por aí se vê que, a partir de
1997, os meios de comunicação denominaram erradamente de clone à
ovelha Dolly, já que ela não resultou de reprodução assexuada e sim
de uma célula sexuada (um ovócito destituído de núcleo) de uma
ovelha escura, unida a uma célula da teta de uma ovelha branca. Em
outras palavras, a ovelha Dolly herdou o material genético nuclear
da ovelha branca, enquanto que a ovelha escura forneceu o material
genético citoplasmático, isto é, o DNA mitocondrial. Ela não deveria
ter sido chamada de clone, do mesmo modo, que as crianças geradas
por técnicas de fertilização assistida não deveriam ter sido
chamadas de “bebês de proveta”. É o poder da imprensa! A meu ver, a
técnica de produção da ovelha Dolly, que já foi empregada com
pequenas variações em outros mamíferos, nada mais é do que uma
dentre as diferentes técnicas de fertilização assistida,
caracterizada por procurar unir uma célula sexual feminina enucleada
com uma célula somática. Penso que a única e grande restrição que
deve ser feita, no momento, à aplicação dessa técnica à espécie
humana decorre de que os resultados conseguidos, até agora, ainda
estão longe de serem considerados bons (rendimento baixo, alta
proporção de defeitos congênitos, aumento de peso placentário, peso
alto dos conceptos e aumento de óbitos neonatais). Apesar desses
defeitos, essa técnica de reprodução assistida não pode ser
considerada uma ameaça para a humanidade. De fato, depois de
resolvidos os impedimentos técnicos acima apontados, em que
consistiria essa ameaça? Evidentemente, se esse tipo de reprodução
fosse realizado em grande escala, está claro que a homogeneidade
genética resultante seria prejudicial. Entretanto, esse tipo de
homogeneidade jamais existirá na espécie humana, porque a maioria
das pessoas ainda prefere o método clássico e agradável de
reprodução, que, desde os tempos imemoriais requer a participação de
um homem de uma mulher. Portanto, os casos excepcionais dessa
reprodução, que tem sido chamada de clonagem, não poderia afetar
significativamente a estrutura genética das populações humanas.
Quanto ao risco de utilização dessa técnica para a criação de uma
sociedade facilmente manipulável, por ser geneticamente homogênea,
deve-se lembrar que os gêmeos monozigóticos, os verdadeiros clones,
serviram para demonstrar que a identidade genética não significa
identidade psicológica ou da aparência física, embora possa causar
semelhanças, visto que todo ser vivo é o resultado da interação do
seu genótipo com o ambiente. A história mundial já demonstrou que a
manipulação das populações humanas para a criação de uma sociedade
homogênea não exige identidade genética. Mais do que a improvável
homogeneidade genética devemos temer o ambiente homogêneo dos
regimes totalitários, que conduzem ao fanatismo e ao ódio.
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Fonte: Revista mensal eletrônica de
jornalismo científico ComCiência. número 73.
http://www.comciencia.br/comciencia/?section=8&edicao=8&tipo=entrevista
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